“论文之所以能被Nature 收录，是因为在审稿人眼里这是一项具备重大意义的研究。这主要体现在两个方面：首先，我们通过大规模的高通量筛选，发现了新型的靶向 RNA 的小分子，将领域内的现有知识库加以拓宽；其次，我们首次将非活性小分子转变为具有生物活性的 RNA 降解剂，将给小分子靶向 RNA 这一领域带来巨大的应用潜力。”美国斯克里普斯研究所童玉铨博士表示。
(资料图片仅供参考)
图 | 童玉铨（来源：童玉铨）
很明显，这一成果的主要应用前景便是用于药物研发，具体可以用在靶向 RNA 的小分子药物开发上。
研究中，他和所在团队借助实验初步阐明了如下结论：通过在体内降解癌症相关的 RNA 靶点，可以成功抑制癌细胞的扩散与增殖。
当然，从实验验证到临床药物开发，是一个漫长且困难的过程。不过，童玉铨相信这项技术将在药物研发领域带来重要价值。
据介绍，在传统小分子药物研发中，人们主要针对蛋白质作为靶点，通过使用天然或人工合成的小分子，来与疾病相关的蛋白结合从而达到治疗效果。
蛋白质是由 RNA 翻译而来，那么为何传统的药物开发没有选择直接靶向 RNA 的小分子？这是因为早期的科学家们认为使用小分子靶向 RNA 存在两大难点：
其一，相比于蛋白质，RNA 在体内结构更加不稳定，很难被小分子精准地识别；
其二，RNA 的结构相对单一，缺乏特异性。蛋白质由 20 种不同的氨基酸排列组成，RNA 只有 4 种碱基的排列组合。这种结构的单一性容易产生小分子的脱靶效应，即小分子在体内不仅会结合靶点 RNA，也会结合其他的非靶点 RNA，从而产生毒副作用。
由于这些顾虑，RNA 被长期认为是 “不可成药” （undruggable）的靶点。
然而，近二十年来的研究证明，RNA 在体内可以形成相对稳定的复杂三维结构。不仅如此，一些重要的靶点蛋白例如 MYC 蛋白，它们自身反而更难被小分子结合。
同时，人们逐步意识到 RNA 的作用远不止于翻译蛋白质，很多非编码 RNA 例如 pre-miRNA-155 自身就是重要的疾病靶点。
基于这些原因，学界和业界开始研发针对 RNA 的小分子药物。随着研发的推进，人们发现找到与 RNA 相结合的小分子并不是一件难事。但是，难就难在很多小分子自身缺乏生物活性。
也就是说，在小分子结合靶点 RNA 之后，并不能影响到它的生物学功能。其中一个重要原因在于，小分子结合的位点可能是 RNA 的非活性位点。
举例来说，当一枚钉子扎在自行车轮胎上，就会让自行车无法正常行驶。但是，扎在自行车的其他部位则不会产生太大影响。
（来源：Nature）
而在童玉铨的研究之中，小分子就像是钉子，RNA 则是自行车，只有精确地命中活性位点（轮胎），才能产生预期的效果。
据了解，本次课题的目的旨在研究如何让缺乏生物活性的、靶向 RNA 的小分子重新获得研发价值。
研究中，他们所使用的技术被称为 RNA 降解剂（RNA degrader），也可以叫做核糖核酸酶靶向嵌合体（ribonuclease targeting chimera）。
期间，该团队将缺乏生物活性的小分子进行改造，使它们在结合靶点 RNA 的同时，也可以激活附近的核糖核酸酶。
核糖核酸酶是细胞自身用于调控 RNA 的工具，当被定点激活之后，它就会降解靶点 RNA，从而达到预期的生物活性。
换句话说，改造后的小分子不仅可以结合靶点 RNA，而且会降解被结合的 RNA。这样一来，无论小分子结合在 RNA 的哪个位点，都可以达到预期效果。
研究中，课题组通过三个具有挑战性的癌症靶点（pre-miRNA-155、MYC、JUN）验证了上述方法的普适性。
通过一系列的体外实验、细胞实验、以及小鼠模型实验，他们系统性地阐明了 RNA 降解剂的作用机理、以及对于靶点 RNA 的高度特异性。
这项技术的面世意味着：更多靶向 RNA 的非活性小分子，可以被改造成具备一定研发价值的先导化合物。同时，也为靶向 RNA 的药物研发开辟了新思路，并将用于很多尚被攻克的疾病靶点上。
日前，相关论文以《将非活性 RNA 结合的小分子编程成生物活性降解物》（）为题发在 Nature上[1]。
童玉铨、Yeongju Lee、刘晓辉、杰西卡·蔡尔兹-迪斯尼（Jessica Childs-Disney）担任共同一作。
德国明斯特大学弗兰克·格洛里乌斯（）教授、德国马克斯·普朗克分子生理学研究所赫伯特·沃尔德曼（）、以及美国斯克里普斯研究所马修迪斯尼（）教授担任共同通讯作者。
图 | 相关论文（来源：Nature）
据介绍，本次课题开始于 2016 年。当时，童玉铨还没有开始读博。他说：“在当时的一次学术会议中，我现在的导师 教授和德国马普研究所的 教授，讨论到使用小分子来靶向 RNA。 团队拥有一个包含 15000 个化合物的分子库，他们对于其中的分子能否结合 RNA 也非常感兴趣。”
因此，在童钰铨进入 教授课题组之前，组内的两位师兄已经开始了这项跨国合作。期间，德国明斯特大学的 教授团队也加入了这项合作，他们主要负责提供分子合成方向的支持。
2019 年，童玉铨正式进入 教授课题组读博。当时，他的两位师兄已经完成了高通量的分子筛选。
通过生物信息学的方法，他们在已有的小分子中找到了与疾病相关的 RNA 靶点。下一步，则要研究小分子能否通过结合靶点 RNA 达到生物学活性。
这时，童玉铨的导师提出：可以将非活性小分子改造成小分子降解剂。事实上，该团队之前已经报道过这项技术。但是，基本都是将它用在已知的活性小分子上。对于非活性小分子，这一技术尚未被尝试过。
于是，童玉铨和师兄师姐们一起启动本次课题的第二部分，即尝试将非活性小分子改造成 RNA 降解剂。令人欣喜的是，这一改造让原本没有活性的小分子，成功获得了预期的生物活性。后续实验结果显示，这款小分子的作用机理和该团队的预测保持一致。
（来源：Nature）
第三部分则要证明上述方法的普适性。为此，他们选择另外两个颇具挑战的癌症靶点 MYC 和 JUN。这样做的主要原因有两点：
其一，这两个蛋白都是已知的重要癌症靶点，对于多类癌症都有至关重要的临床研究价值。
其二，目前尚无可以直接靶向这两个蛋白的小分子药物，因此如能发现靶向它们的 RNA，则将带来一项重要突破。
在大家的不懈努力之下，他们通过实验阐明了这一应用，发现在多种癌细胞内可以降低 MYC 和 JUN 的 RNA 表达量以及蛋白表达量，并能抑制癌细胞的生长，加速癌细胞的凋亡。
接下来，他们打算将 RNA 降解剂技术用在更多的疾病靶点上，尤其是用在目前缺乏常规治疗手段的疾病。鉴于靶向 RNA 的小分子药物研发尚处于起步阶段，因此还有大量重要的疾病靶点值得加以研究。
同时，他们还将开拓更多类似的技术，包括使用小分子激活体内不同的核糖核酸酶，以对靶点 RNA 进行修饰或降解。
“我们相信这一类技术会大幅拓宽小分子调控 RNA 的可能性，从简单的小分子结合 RNA（binding）演变成小分子修饰 RNA（modifying）。”童玉铨表示。
（来源：Nature）
另据悉，童玉铨是安徽合肥人。从合肥一中毕业之后，他来到美国伊利诺伊大学厄巴那香槟分校读本科，期间学习化学工程专业。
本科期间，他接触到神经递质蛋白的相关研究，并学习到小分子合成的理论与实操知识。本科的这两项科研经历，为他后续读博打下了一定的基础。
读博时，之所以选择进入 教授课题组，主要是因为他对小分子药物非常感兴趣。
童玉铨继续说道：“我的第一篇科研成果是 2020 年和组内师兄 Hafeez 以共同第一作者的身份在 ACS Central Science发表的有关小分子靶向降解 SARS-CoV-2 的论文。当时关于 COVID 的研究非常火热，竞争也很激烈，加上疫情的原因课题组无法进行完全正常的运转，很多实验材料也经常断货。最终在努力和运气的共同作用下，这篇论文得以顺利发表。”
而他的第二篇科研成果，则是 2022 年以第一作者身份在JACS发表的关于高通量筛选小分子靶向 RNA 的论文。“这篇论文的影响力可能比不上我的其他论文，不过是我个人最喜欢的一篇论文，因为其中包含着我自己的构思和假设，独立性也更强一些。”其表示。
至于本次发在Nature的论文，则更像是一个“马拉松式”的研究，历经数届博士生的接力完成，并由三校团队跨国合作。
（来源：Nature）
而对于目前就读的美国斯克里普斯研究所（Scripps），童玉铨表示：“Scripps 是美国最大的私立研究所，最近两年连续有学者斩获两枚诺贝尔奖。相比传统的综合大学，我认为 Scripps 的优势是更加专注于前沿的科研。相比一些老牌研究学校，Scripps 的基础设施比较新，楼层和建筑设计也更加合理。校址所在地的气候（不论是加利福尼亚州还是佛罗里达州校区）也相对舒适，这些看似不重要的细节其实对于长期科研生活来说还是很重要的。综上所述，我非常欢迎和推荐广大科研人员考虑选择 Scripps 作为博士或者博士后的研究单位。”
参考资料：
, Y., Lee, Y., Liu, inactive RNA-binding small molecules into bioactive degraders.Nature618, 169–179 (2023). /s41586-023-06091-8
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